替代治疗是血友病B患者最重要的治疗方式，重组人凝血因子IX是指南推荐的首选用药。抑制物的产生是替代治疗需关注的问题。使用重组人凝血因子IX是否会产生抑制物？哪些因素可能增加抑制物产生的风险？本期友爱在线特采访安徽省立医院血液科吴竞生教授，就此话题进行详细解答。

➢曾任安徽省立医院血液科主任

➢安徽省血友病管理中心副主任

➢中华医学会遗传学分会

➢血液学分会止血与血栓学组委员

➢中华血液学、临床血液学、临床输血与检验杂志编委

➢现任中国血友病防治协作组成员

➢血栓与止血学杂志副主编

Q1什么叫做血友病抑制物？

A1: 血友病抑制物指血友病患者输注外来凝血因子后，体内因免疫反应而产生的抗体，这些抗体可以灭活或中和凝血因子活性，使凝血因子进一步减低，加重临床出血，是血友病最严重的并发症。以血友病B患者举例，血友病B患者接受凝血酶原复合物或重组人凝血因子IX后，体内针对凝血因子IX产生的抗体即为抑制物。

Q2血友病B患者产生抑制物的高危因素有哪些？

A2: 血友病B患者相对血友病A患者来说，产生抑制物的概率更低。血友病A患者抑制物发生率约30%，而血友病B患者抑制物发生率仅为5%左右，且主要发生于重型血友病B患者。血友病患者产生抑制物的高危因素主要包括三方面：1基因突变。基因突变是造成患者产生抑制物的最根本原因，是无法改变的；另外若患者有产生抑制物的家族史，则更易产生抑制物；2环境因素。环境因素中最重要的危险因素为暴露日（患者实际接受凝血因子替代治疗的天数之和，1个暴露日指24小时内注射任何含有FVIII/IX的产品），在前20-50个暴露日最易产生抑制物，而51-150个暴露日以后，则相对不易产生抑制物。3治疗因素。其中最重要的危险因素为强化治疗和手术治疗。强化治疗时短时间内输注大量凝血因子后易产生抑制物，尤其在前50个暴露日内接受大剂量治疗或手术，更易产生抑制物。上述三条危险因素往往相互作用，其中基因突变为根本因素，环境因素和治疗因素抑制物产生的触发因素，三者共同参与了抑制物的发生、发展，也决定了抑制物的严重程度。

Q3血友病B患者产生抑制物后会有哪些临床表现？

A3: 与血友病A患者类似，血友病B患者产生抑制物的表现主要有以下几方面：患者出血症状更重，比如由既往的关节出血加重到全身乃至内脏出血；出血频率增加；使用既往治疗方案失败，患者使用既往的凝血因子用量无法有效止血，需提高凝血因子用量；凝血因子回收率降低，即输注凝血因子后患者无法达到预期的体内浓度。

Q4血友病B患者如何诊断抑制物？

A4: 需结合患者的临床表现和实验室检查诊断抑制物。临床表现方面，若患者出现出血症状加重、出血频率增加、使用既往治疗方案失败等，则需考虑可能产生抑制物。此外，抑制物的检测依赖于实验室检查中抗体滴度的检测，根据抗体滴度可将其分为低滴度（＜5个国际单位）和高滴度（＞5个国际单位）。二者治疗方法和预后均有所不同。 

Q5血友病B抑制物应如何治疗？

A5: 抑制物的产生是血友病B患者最严重的并发症。其治疗主要包括两方面：首先应止血，由于产生抑制物后患者出血加重，因此及时止血非常重要。对于往使用凝血酶原复合物治疗的低滴度（＜5个国际单位）抑制物患者，可以采用大剂量凝血酶原复合物中和治疗。对于高滴度（＞5个国际单位）抑制物患者，则需选择旁路制剂rFVIIa。其次需清除抑制物，主要采用免疫耐受（ITI）的方法：即长期、规律性频繁接受凝血因子（持久暴露于抗原), 诱导患者产生外周免疫耐受(脱敏）。对于既往使用凝血酶原复合物的血友病B伴高滴度患者来说，需使用重组人凝血因子IX进行免疫耐受。重组人凝血因子IX的使用剂量：低剂量为25-50U/kg，高剂量为50-100U/kg。

Q6血友病B患者如何避免抑制物发生？

A6: 首先需明确患者是否存在产生抑制物的基因因素，如大片段缺失、倒位均属于高危基因突变。对于携带此类基因突变的患者需进行充分告知；避免在前20或50暴露日进行强化治疗或手术治疗。由于低滴度抑制物相对容易处理，因此对于儿童患者，应在前20-50个暴露日定期检测抑制物。

Q7血源性或重组人凝血因子IX发生抑制物的风险有无差别？

A7: 根据现有研究，尚无资料说明血源性与重组人凝血因子IX发生抑制物的风险之间存在差别。因此无论使用何种产品，患者产生抑制物均与基因因素、环境因素和治疗因素有关，而与使用产品的种类无关。

Q8由血源性凝血因子转换为重组人凝血因子后，是否会增加抑制物的发生风险？

A8: 由血源性凝血因子转换为重组人凝血因子后，不会增加抑制物的发生风险。且对于血友病患者来说，重组人凝血因子是更为有效、安全、便捷的产品。因此患者无需因担心抑制物的发生而对转换为重组产品有顾虑。